La Escuela Nacional Preparatoria, el proyecto educativo más ambicioso del siglo XIX, se alojó en el inmueble del Colegio de San Ildefonso edificado por la Compañía de Jesús durante el Virreinato. Fue una de las instituciones más importantes de la Nueva España hasta 1767, año en que el rey Carlos III decretó su expulsión de la Corona Española.

San Ildefonso abrió sus puertas oficialmente como sede de la Escuela Nacional Preparatoria, el 3 de febrero de 1868. Los espacios, que antes fueran para el alojamiento de los jesuitas, se adaptaron gradualmente en aulas, laboratorios y gabinetes. Se instalaron también un jardín botánico y un invernadero, así como un pequeño zoológico. La biblioteca se ubicó en la capilla y se construyó un observatorio. En la década siguiente, Gabino Barreda autorizó la realización de la obra El triunfo de la ciencia y el trabajo sobre la envidia y la ignorancia del pintor Juan Cordero, en el descanso de las escaleras, que años más tarde se demolió para instalar el vitral La Bienvenida. A principios del siglo XX, el último elemento arquitectónico construido para la preparatoria fue el Anfiteatro Simón Bolívar, a cargo del arquitecto Samuel Chávez.

El final de la Revolución de 1910, significó un cambio en el pensamiento alentado por José Vasconcelos, entonces Secretario de Educación Pública. A partir de 1922, bajo la idea vasconcelista, la institución acogió a un amplio grupo de pintores para plasmar en sus muros la historia del país, entre los que destacaron Diego Rivera, autor del mural La Creación; José Clemente Orozco, del cual se conservan tres pisos de su obra; y David Alfaro Siqueiros que trabajó en el Patio Chico (actual sede del Museo de la Luz), entre otros. La presencia de estos artistas en la preparatoria dio origen a uno de los movimientos más importantes del arte: el Muralismo Mexicano.

La demanda de estudiantes obligó a optimizar el uso del inmueble. Se organizaron un segundo y tercer turno (nocturno), que significó un importante logro impulsado por estudiantes que trabajaban. En la segunda mitad del siglo XX, se edificaron nuevos espacios diseñados y equipados para atender las necesidades de la preparatoria marcando así la salida de la preparatoria del Centro Histórico, siendo la generación 1978-1980 la última en ocupar las instalaciones de San Ildefonso.